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La ciclosporina nel trattamento della psoriasi: nuovi approcci terapeutici per una vecchia conoscenza

La psoriasi è una malattia autoimmune e cronica che, quando grave, influisce profondamente sulla qualità di vita, di relazione e sulla psicologia delle persone affette e risulta a tutt’oggi ancora incurabile. A fronte di una parte di soggetti che è affetta da forme lievi di psoriasi e può essere trattata farmaci ad uso topico e fototerapia, il 30-35% dei pazienti è colpito da forme moderate o gravi della malattia, che spesso richiedono un approccio terapeutico di tipo sistemico. I farmaci di cui si avvale quest’ultimo tipo di trattamento sono molteplici, a partire da ciclosporina e metotrexate in qualità di farmaci cosiddetti DMARDs o più comunemente definiti “di fondo”, , dai derivati dell’acido retinoico, fino ad arrivare ai più recenti farmci biologici e la scelta dell’approccio più adatto dipende da una varietà di parametri clinici.

La ciclosporina è un peptide naturale estratto dai funghi Trichoderma polysporum e Cyclindrocarpon lucidum che, grazie alle sue proprietà immunosoppressive, da oltre trenta anni è stata adottata come trattamento delle reazioni di rigetto dei trapianti d’organo ed in numerose malattie immuno-mediate. La ciclosporina, infatti, agisce principalmente sui linfociti T, inibendone la proliferazione attraverso l’inibizione della produzione di molecole pro-infiammatorie quali l’interleuchina 2 .

Dalle prime osservazioni, avvenute quasi casualmente, numerosi studi clinici nel corso degli anni ne hanno confermato gli effetti benefici e oggi l’efficacia della ciclosporina nel trattamento della psoriasi è ormai ampiamente consolidata. Tuttavia la potenziale comparsa di effetti collaterali quali ipertensione, disfunzione renale ed insorgenza di neoplasie associate con maggior frequenza al lungo termine e agli alti dosaggi delle terapie anti-rigetto nei trapianti, rende tuttora alcuni medici restii a somministrare la ciclosporina in casi di psoriasi moderata-grave. In realtà gli eventi avversi sono in generale ascrivibli alle dosi e al tempo di esposizione del paziente al farmaco e, in tal senso, sono state elaborate opportune linee guida per ridurre i rischi relativi. La nefrotossicità, in particolare, è associata al dosaggio e all’uso prolungato e continuo della ciclosporina, e le linee guida consigliano una riduzione fino al 50% del dosaggio del farmaco in caso di aumento di creatinina sierica di oltre il 30% del valore basale, anche se la concentrazione rimane entro il range di normalità. Per quanto riguarda l’ipertensione le linee guida raccomandano il monitoraggio della pressione arteriosa dei pazienti prima e durante il trattamento ed il controllo di altri parametri di laboratorio, quali i livelli di colesterolo e i trigliceridi sierici, che possono aumentare anche durante terapie brevi. Il rischio di insorgenza di neoplasie, più alto nei pazienti con psoriasi trattati con ciclosporina, sembra da porre in relazione sia alla durata del trattamento che all’associazione del farmaco con altre terapie, in particolare le radiazioni ultraviolette A (PUVA) (1), che oggi, però, sono spesso sostituite da raggi UVB a banda stretta (UVB-NB).
I numerosi studi che caratterizzano lo sviluppo clinico di ciclosporina concorrono a dimostrare che in un periodo di tempo molto lungo di utilizzo in categorie di pazienti tra loro molto diverse (trapiantati, pazienti affetti da disordini autoimmuni di varia natura – dermatologici e reumatologici -, sindromi nefrosiche ecc.)  il rapporto rischio/beneficio è costantemente ed ampiamente stato a favore dei benefici per i pazienti, e nelle patologie autoimmuni a fronte di rischi per lo più associati ad eventi avversi DOSE DIPENDENTI  e REVERSIBILI (quindi GESTIBILI dal clinico quando insorti).

L’attenzione rivolta alla riduzione degli effetti collaterali,anche “minori”, quali cefalea, nausea, ipertricosi e parestesie, associati all’uso di ciclosporina ha spinto verso la ricerca di nuovi protocolli terapeutici che utilizzino brevi ed intermittenti periodi di trattamento con il farmaco in modo da controllare la patologia limitando gli effetti secondari (2).

Gli approcci terapeutici possono variare in base alla gravità della malattia e alle condizioni specifiche del paziente. Molti studi hanno mostrato che cicli di trattamento di circa 12 settimane con ciclosporina ad un dosaggio compreso tra i 2,5 e i 5 mg/kg/die sono efficaci nell’indurre la rapida remissione della malattia in pazienti con psoriasi grave. La maggior parte dei pazienti reagisce bene anche a basse dosi del farmaco (2,5 mg/kg/die), che, pertanto, sono raccomandate. Tuttavia il dosaggio può essere aumentato di 0.5-1 mg/kg/die ad intervalli di 2-4 settimane. Spesso l’uso di un’aggiuntiva terapia topica riduce il fabbisogno giornaliero del farmaco. Lo studio PISCES ha confermato l’efficacia del trattamento con cicli brevi e intermittenti di ciclosporina (Neoral®), riportando un buon controllo della malattia anche per due anni, ed una bassa incidenza di effetti collaterali (3, 4). Un approccio che si è rivelato molto efficace nel controllare la malattia in pazienti con psoriasi di gravità media in remissione dopo 3 mesi di terapia con ciclosporina, è stato il trattamento con Neoral per soli due giorni consecutivi ogni settimana per 24 settimane (la cosiddetta week-end therapy): questo metodo ha allungato l’intervallo di tempo alla prima recidiva e ridotto la ricaduta della malattia.

La ciclosporina, quindi, si conferma un farmaco efficace nel trattamento della psoriasi. L’impegno attuale è rivolto all’elaborazione di terapie individuali di riduzione della dose totale e del tempo di esposizione dei pazienti al farmaco.

Diviene, pertanto, importante la messa a punto di schemi terapeutici personalizzati che esplorino la risposta individuale al farmaco e che prendano in considerazione i tempi di ricaduta dalla fine del trattamento, la durata della remissione dalla patologia, la riduzione di eventuali effetti collaterali al trattamento e, in generale, la qualità di vita del paziente, cioè il suo benessere fisico, psichico e sociale.

Delia Colombo
Dermatologa - Farmacologa
Dipartimento Dermatologia Ospedale L. Marchesi - Inzago (MI)

Bibliografia

(1) Paul CF, Ho VC, McGeown C, Christophers E, Schmidtmann B, Guillaume JC, Lamarque V, Dubertret L. Risk of malignancies in psoriasis patients treated with cyclosporine: a 5 y cohort study. J Invest Dermatol. 2003;120 (2): 211-6.
(2) Griffiths CE, Dubertret L, Ellis CN, Finlay AY, Finzi AF, Ho VC, Johnston A, Katsambas A, Lison AE, Naeyaert JM, Nakagawa H, Paul C, Vanaclocha F. Ciclosporin in psoriasis clinical practice: an international consensus statement. Br J Dermatol. 2004; 150 (l 67):11-23.

(3) Ho VC, Griffiths CE, Albrecht G, Vanaclocha F, León-Dorantes G, Atakan N, Reitamo S, Ohannesson A, Mørk NJ, Clarke P, Pfister P, Paul C Intermittent short courses of cyclosporin (Neoral(R)) for psoriasis unresponsive to topical therapy: a 1-year multicentre, randomized study. The PISCES Study Group. Br J Dermatol. 1999; 141 (2): 283-91.

(4) Ho VC, Griffiths CE, Berth-Jones J, Papp KA, Vanaclocha F, Dauden E, Beard A, Puvanarajan L, Paul C. Intermittent short courses of cyclosporine microemulsion for the long-term management of psoriasis: a 2-year cohort study. J Am Acad Dermatol. 2001; 44(4): 643-51.

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